Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция)

Лю Б.Н. (Старение, возрастные патологии и канцерогенез (кислородно-перекисная концепция): Монография. - Алматы: КазНТУ. -2003. - 706 с.)

В монографии изложена общая кислородно-перекисная концепция старения, возрастных патологий (атеросклероза, сахарного диабета 2-го типа, болезни Альцгеймера), канцерогенеза и апоптоза. С её позиций рассмотрены принципиальные факты инвазивного роста и метастазирования неоплазм, лейкозогенеза как частного случая канцерогенеза, "спонтанная" малигнизация клеток в культуре, канцерогенез, индуцируемый инородными телами в организме ("макрофаговый" канцерогенез), а также системное действие опухоли на организм. Освещены некоторые биоэнергетические и биокибернетические принципы регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки в норме и при патологии. Выдвинуто представление о возникновении в клетке последовательности "специализированных" диапазонов дисбалансов (ПО - АО) между прооксидантными и антиоксидантными составляющими, причастных к пролиферации, старению, злокачественной трансформации, апоптозу и цитолизу клеток. Продолжено обоснование градации противоопухолевых воздействий на антиоксидантные "нормализующие" и прооксидантные "деструктивные". Изложены собственные экспериментальные и клинические данные по магнитолучевой терапии неоплазм.
Книга рассчитана на геронтологов, специалистов по возрастным болезням и, более всего, на онкологов и молекулярных онкобиологов. Она будет полезна также работающим в связанных с указанными областями биоэнергетикам, биохимикам, биофизикам, иммунологам и биокибернетикам.
С монографией можно ознакомиться также по Интернету на сайте http://lyu.academy.kz

Предисловие

Прежде чем уважаемый читатель станет знакомиться с содержанием данной книги, мне казалось, что ему будет интересно хотя бы вкратце узнать о профессиональной деятельности автора, последовательности развития событий, включая длительный путь накопления и анализа фактов, генерации и созревания идей, которые в конечном счёте привели его к формированию собственной позиции по теме, отражённой в названии монографии. Будучи по вузовской подготовке энергетиком, а по аспирантской - кибернетиком (г. Москва), мне пришлось вначале заниматься на производстве и в науке в основном вопросами автоматизации и управления энергетическими и затем другими технологическими процессами. Кибернетика как наука, по Н. Винеру, об управлении в технике и живом была тогда важной частью моей жизни.
Однако ещё в 60-х прошедшего века мои интересы начали постепенно смещаться в сторону биологической и медицинской кибернетики и некоторых медико-биологических проблем, в частности, к проблеме возникновения и неконтролируемого роста злокачественных опухолей. На первых порах ознакомления мне ошибочно казалось, что появление нерастворимых остаточных белков в опухолевых клетках, о которых тогда сообщал И. Б. Збарский, происходит в результате внутри- и межмолекулярных сшивок белковых полимеров и имеет что-то общее с образованием нерастворимых трехмерных структур при полимеризации и поликонденсации молекул мономеров в ходе теплового отверждения органических смол. Последние, как известно, применяются для производства стеклопластиковых конструкций, в том числе для военной техники, в качестве связующих веществ, и вопрос контроля и управления процессом их отверждения считался актуальным.
Долгая и нелёгкая работа с многочисленной литературой показала, что 1) за последние 50 лет накоплен беспрецедентный объём экспериментальных ма-териалов по различным аспектам онкологии и смежным с ней дисциплинам; 2) обобщение и теоретическая систематизация полученных материалов велись и ведутся значительно медленнее, и заметных успехов в разработке объясняющих и предсказывающих теорий и моделей пока не видно. Возникновение такой ситуации отчасти связано с тем, что изучение природы опухолевого роста и других сложных биологических феноменов всё ещё продолжается без достаточно широкого использования междисциплинарного подхода и, в частности, методов фундаментальных наук и кибернетики. Крайне ограниченно приме-нялись также комплексный и системный подходы к рассмотрению часто раз-нородных и, казалось бы, несовместимых, далёких друг от друга фактов, полученных исследователями из разных областей знаний. Всё это, естественно, затрудняет поиск логики, таящейся в реальных событиях, выявление связывающих их закономерностей и решение кардинальных медико-биологических проблем в целом. С другой стороны, целенаправленный сбор данных невоз-можен без заранее сформулированных концептуальных положений, базирующихся на сочетании аналитических и синтетических подходов.
Анализ той же литературы с учётом названных методических упущений позволил нам постепенно утвердиться во мнении, что первичные, принципиально важные события, ведущие к перерождению нормальной клетки в опу-холевую, связаны, прежде всего, с нарушением её биоэнергетики. Сам факт недостаточности митохондриального дыхания и негативные последствия её для малигнизирующейся клетки многими исследователями долгое время не приз-навались или недооценивались. Однако, судя по публикациям последних лет, понимание этого вопроса возрастает. Нами же из факта неполноценности дыхания, снижения его интенсивности впервые в 1976 г. была высказана ключевая идея: в активно функционирующих предопухолевых и опухолевых клетках повышаются уровни свободного О2 и его парциального давления вследствие уменьшения потребления О2 отчасти дефектными в них митохондриями. И тогда вопреки установившемуся мнению о гипоксичности указанных клеток было выдвинуто положение о том, что "гипоксия" при гипероксии является характерным состоянием активной истинно неопластической клетки. С повышенным в ней рО2 и избыточным перекисным окислением биологических молекул, прежде всего липидов, в конечном счете связываются дестабилизация всех мембранных структур, изменение активности многих ферментов и вынужденное зависимое от активных форм О2 перепрограммирование части генома.
Указанные представления легли в основу общей кислородно-перекисной концепции канцерогенеза, позволившей нам с единых позиций подойти к рассмотрению и осмыслению полиэтиологической природы опухолевого процесса в организме и трансформации клеток в культуре (главы 2 и 4). В этом аспекте особенно оригинален впервые предложенный нами в 1983 г. "макрофаговый" механизм канцерогенеза, индуцируемого инородными телами (глава 5). С тех же позиций с учётом некоторых структурно-функциональных особенностей стволовых кроветворных клеток, клеток-предшественников отдельных ростков кроветворения и их потомков развито представление и о лейкозогенезе как о частном случае указанной общей концепции канцерогенеза (главы 2 и 3). К со-жалению, эти наши пионерские в теоретико-концептуальном отношении работы, обобщённые ещё в нашей прежней монографии на уровне того времени (1991 г.), не нашли какого-либо отклика и, по существу, замалчиваются.
Существенно, что теоретические положения концепции нашли приложение в виде магнито- и магнито-лучевой терапии рака в эксперименте и клинике. Действие этих способов лечения обосновано воздействием магнитного поля на парамагнитные молекулы О2 и свободных радикалов, играющих, по нашей концепции канцерогенеза, ведущую роль. Исходя из тех же представлений впервые многие противоопухолевые агенты и факторы чётко подразделены на 2 категории - антиоксидантные, снижающие уровень окислительного стресса в опухолевых клетках, и прооксидантные, напротив, усиливающие его до летального уровня (глава 7).
В дальнейшем кислородно-перекисная концепция была распространена на другие фундаментальные биологические процессы - окислительный митогенез, старение, возрастные патологии (глава 1), апоптоз и окислительный цитолиз клеток (глава 7). Под все эти феномены, как и под канцерогенез, подведено индуцирующее их начало в виде соответствующих "специализированных" дис-балансов ? (ПО -АО) между прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющми в клетке. Теоретические построения и аргументация выдвигаемых гипотез по возможности обосновывались широко привлекаемыми экспериментальными данными из соответствующих разделов современной биологии, медицины и смежных с ними дисциплин.
Важно, что изложенная нами система представлений о процессах, определяющих фундаментальные проявления (нормальные и патологические) на клеточном уровне, увязана с гипероксической средой обитания земных организмов как первичным объективным, но в принципиальном плане и негативным фактором, к которому вынуждены адаптироваться живые существа. В этом аспекте наиболее кардинальными стали "изобретения" природы в области биоэнерге-тики и биокибернетики (биорегуляции). Однако полной нейтрализации дисбаланса ? (ПО - АО) в клетках не произошло и, по-видимому, не предвидится. "Зазор" между ПО- и АО-составляющими продолжает существовать постоянно травмируя прежде всего чувствительные к окислительным повреждениям митохондрии - основные О2-потребляющие органеллы в клетке. В результате значения рО2 и ? (ПО - АО) в клетке постепенно повышаются, и возникающий окислительный стресс становится объективной первопричиной нормального клеточного старения, возрастных патологий, в том числе атеросклероза, сахарного диабета, болезни Альцгеймера и спонтанного канцерогенеза. При более сильном возрастании ? (ПО - АО) реализуются апоптоз и некроз.
Все указанные сдвиги ускоряются различными внешними воздействиями, повреждающими митохондрии и, следовательно, усиливающими в клетке окислительный стресс. Поэтому кислородно-перекисный механизм, лежащий в основе указанных фундаментальных биологических процессов, назван нами ещё и патоэнергетическим. Кроме того, учитывая, что старение и многие связанные и несвязанные с ним неинфекционные патологии "стартуют" со структурно-функциональных сдвигов в митохондриях, вполне оправданно ставится вопрос о выделении "митохондриальной медицины" в качестве самостоятель-ного медицинского направления.
Считаем важным обратить внимание читателя и на спорный до сих пор вопрос о том, какой механизм, генетический или эпигенетический, лежит в основе старения, возрастных патологий и, в частности, канцерогенеза. Хотя многие исследователи и придерживаются генетической версии, как, по их мнению, единственно верной, это категорическое суждение всё чаще в последние годы подвергается сомнению. Согласно развитой нами кислородно-перекисной концепции, все указанные патологии возникают сначала преимущественно по эпигенетическому механизму вследствие, прежде всего, нарушения митохондриального дыхания. В результате создаются, как уже отмечалось, условия для развития окислительного стресса, индуцирующего повреждение многих биополимеров, в том числе и ядерной ДНК. Это не исключает того, что в некоторых случаях негативные внешние воздействия (радиация, химические агенты и др.), особенно избыточные, могут одновременно прямо влиять на геном и создавать впечатление о единственности такого пути повреждающего их действия.
Заметное место в монографии занимают материалы о взаимоотношении организма и активно растущей опухоли, деспециализации и уменьшении управляемости клеток тканей, непосредственно не поражённых неоплазмой, о расстройстве гомеостаза опухолевого организма в целом. Наиболее убедительны данные о перестройке в "опухолевом" направлении энергетики в нормальных тканях (глава 6). Не меньшее внимание уделено обсуждению биокибернетических вопросов, действию различных принципов регуляции главным образом внутриклеточных процессов в норме и при опухолевой трансформации. Обсуждено значение постулированных нами "типовых элементарных генераторов митогенного сигнала", кластеризации рецепторов как способа усиления первичного слабого по мощности сигнала для пролиферации клеток (глава 3) и Fas-индуцированного их апоптоза (глава 7), а также ряда других вопросов биорегуляторного характера.
Автор с благодарностью примет возможные критические замечания. Их возникновение, по-видимому, неизбежно, поскольку в книге затронуты многие актуальные вопросы проблемно-теоретического характера, решение которых потребует немалых усилий научного сообщества. И если в этом плане какие-то из представленных нами аналитико-синтетических схем и построений окажутся востребованными, то уже поэтому данную работу можно считать небесполезной. В то же время любые высказанные нами идеи и представления, естест-венно, открыты для дискуссии.
Данная монография издаётся при финансовой поддержке Казахского наци-онального технического университета и активном содействии со стороны рек-тора Сулеева Д. К., проректоров Жолтаева Г. Ж и Байысбекова Ш. Б., за что автор весьма признателен им.